網上有很多關于pos機je未驗證,FDA Warning Letter中清潔及清潔驗證缺陷分享與解讀的知識，也有很多人為大家解答關于pos機je未驗證的問題，今天pos機之家(www.www690aa.com)為大家整理了關于這方面的知識，讓我們一起來看下吧!
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pos機je未驗證
前言
眾所周知，在FDA監管下，如果被檢查企業體系存在較大問題的時候，FDA會在官網上對該企業發布Warning Letter，而這些別人家的“案例”也成了行業內其他企業學習的經驗，上篇文章我們對穩定性考察中出現的缺陷進行了分享和解讀，本次我們分2篇文章，對FDA近年來Warning Letter中7個關于清潔和清潔驗證的案例進行分享和講解，也希望大家能夠在這些案例中吸取教訓，完善體系。
01
案例一：
20200210 Acino Products, LLC 美國 FDF
未能做到間隔適當時間，清潔、維護設備和器具，根據藥品特性進行消毒和/或滅菌，防止出故障與污染，以免改變藥品的安全性、成分、規格、質量或純度而超出官方或其它既定要求。未制定并遵循設備清潔和維護的書面規程。(21 CFR 211.67(a) 和 (b))未清潔設備FDA發現用于生產藥品的非專用灌裝設備很臟，并覆蓋有殘留物。此外，企業無法提供數據來證明用于生產克霉唑外用溶液的專用生產設備的清潔程序已經過驗證。企業還告知FDA檢查員，所使用清潔劑與清潔規程中確定的清潔劑不同。此外，企業無法提供生產設備的清潔日志。清潔缺陷是2017年FDA 對企業工廠的檢查中曾出現的觀察項。未維護設備FDA觀察到企業使用膠帶和塑料膜將XX連接到栓劑灌裝機上。根據比沙可啶栓劑的批記錄，灌裝溫度應維持在XX°C。企業不能保證灌裝設備或XX可以達到或維持灌裝操作要求的這一溫度。企業也無法提供生產設備的設備維護日志。企業的回復表示，用膠帶和塑料膜連到灌裝設備上的XX可將溫度控制在±1°C以內，但企業未提供設備確認以支持這一結論。企業表示將對特定設備進行清潔或更換，但未附上系統性CAPA。企業還表示之前對比沙可啶栓劑進行了清潔驗證，因為它代表了最壞情況，但未提供支持性文件記錄。
在對此函的回復中，請提供：
1）生產設備的確認報告。
2）一份針對清潔有效性的綜合獨立的回顧性評估，以評估交叉污染危害的范圍。請附上殘留物的成分，可能未經適當清潔的其它生產設備，以及交叉污染的產品是否已經放行分銷的評估。評估應識別清潔規程和做法的任何不足，并涵蓋用于生產多個產品的每臺生產設備。
3）一份評估每臺生產設備的清潔規程和做法的綜合計劃。
4）一份基于回顧性評估的CAPA計劃，其中包括對清潔工藝和做法的適當整改以及完成的時間表。請提供一份設備清潔生命周期管理流程中缺陷的詳細總結。請描述清潔計劃的改進，包括清潔有效性的提高；所有產品和設備正確執行清潔的持續性核查改進；以及所有其他必要的整改措施。
5）清潔驗證計劃的適當改進，特別強調納入藥品生產操作中認定的最差條件。這應包括但不僅限于，識別和評估：
毒性高的藥物具有高藥效的藥物清潔溶劑中溶解度低的藥物具有難以清潔特性的藥物最難清潔區域的擦拭位置清潔前的最長放置時間此外，請描述在引入新生產設備或新產品之前必須在變更管理系統中采取的步驟。
一份已更新的SOP的總結，確保產品、工藝和設備清潔程序有適當的確認和驗證計劃。
解讀
這家企業是一個CMO公司，受委托生產非處方藥。該發現項中包含的缺陷還是很多的，既有設備確認的問題，也有清潔程序的部分問題，我們接下來慢慢對這個發現項進行詳細的講解。
首先FDA發現了非專用設備中較臟，覆蓋有殘留物。雖然背景沒有講，但是FDA應該不會對未清潔的設備提出類似缺陷，肯定是在現場看到設備是已清潔的狀態，才進行的查看，結果發現并未徹底清潔。這個錯誤是很明顯的，也是影響較大的，企業需要開啟調查，反饋FDA未清潔干凈的根本原因，并根據根本原因確認影響范圍，若影響范圍包括某些已經上市的藥品，恐怕還要啟動召回程序。一個認真做就能完成的操作，導致這么嚴重的后果，是我們大家需要吸取教訓的。
第二個缺陷是比較有意思的，FDA質疑了企業生產克霉唑外用溶液的專用設備的清潔驗證效果。一般情況下，對于專用設備而言，清潔驗證的要求比非專用設備的要求有適當的降低，PDA TR29的技術報告中也對專用設備的清潔驗證進行了要求，一般只考慮降解產物、清洗劑、微生物和細菌內毒素，如果產品生產過程中可以排除以上污染物殘留的話，也可以使用目視檢查來進行確認。但是FDA在這里仍然質疑了該企業的方法，我們不確定是因為在現場看到了專用設備上有較明顯的污染物殘留還是該產品容易降解等其他原因。但是這里也是在提醒國內各家企業，不要以為自己的生產線專用就放寬對清潔驗證的要求，我們應基于質量風險管理的理念來評估污染物及其來源，杜絕交叉污染。歐盟檢查官在2015年發布了一篇文章《Cleaning of Dedicated Equipment: Why Validation is Needed？》，在該文章中歐盟檢查官基于質量風險管理對專用設備的清潔驗證進行了要求，要求評估潛在的污染物，包括但不限于：工藝物料（原料、起始原料、中間體）、副產物、降解產物、溶劑、消毒劑、清潔劑、微生物、細菌內毒素等。該文章無疑對專用設備的清潔驗證給出了一個新的思路，感興趣的老師可以自行進行學習。
第三個缺陷是FDA發現清潔所使用清潔劑與清潔規程中確定的清潔劑不同，那這直接否定了清潔驗證的結論，即使清潔驗證的結果是可接受的，但是人員在操作的時候也偏離了清潔規程，也無法支持能夠清潔干凈的結論。另外，這里可能還會引申一個偏差管理的問題，人員在明知清潔過程已經偏離了既定的清潔規程，但是仍然繼續進行清潔，直到FDA檢查的時候才暴露這個問題，不得不讓FDA質疑他們偏差管理的意識和水平。另外，在這里企業還暴露了數據完整性的問題，無法給FDA提供清潔記錄，這也是一個很大的問題，值得FDA進行細究。
最后，該企業還存在著設備確認的問題，企業不能保證灌裝設備或XX可以達到或維持灌裝操作要求的這一溫度（灌裝溫度），后續雖然企業答復他們認為是可以控制到該溫度的，但是很顯然FDA認為這個缺陷不是企業認為可以就可以了，企業應當對設備進行確認來證明他們能夠保持這個溫度。這也給各個企業提個警示，大家做設備確認的時候，是否都基于產品工藝范圍進行的，如果未包含產品工藝范圍，難免就像這家公司一樣，被FDA挑戰。
不得不說，這家企業暴露出來的問題還是很多的，而且在回復CAPA的時候很明顯也并未能給FDA提供足夠明確和詳細的證據和計劃來證明其能保證產品質量，那么拿到Warning Letter也就理所當然了。建議該企業可以聘請個第三方顧問，徹底的對體系進行梳理后，再考慮FDA檢查的事情。
02
案例二：
20191119 OHM Pharma, Inc. 美國 FDF
未能保持用作藥品生產、加工、包裝及貯存的廠房處于清潔、衛生的狀態。(21 CFR 211.56(a))企業未能充分清潔設施。FDA調查人員發現企業生產區的走廊和房間有白色殘留物。這些區域被確定為清潔且當時未使用。白色粉末殘留物的成分未知。企業使用非專用設備和生產區來生產多種膳食補充劑和藥品。一些藥品是針對嬰兒和兒童的。這一點特別重要，因為企業的一些產品是由具潛在毒性的成分（例如硼酸）生產的。重要的是企業的設施應經過良好設計并具備穩健的清潔和維護程序，以防止交叉污染。在回復中，企業表示打算更換生產區與相鄰走廊之間分隔的簾子。企業表示會安裝門并設置負壓。但是，企業沒有解決清潔規程充分性的問題。在對此函的回復中，請提供：
1）一份針對整體清潔計劃的完整獨立評估，包括設備和設施（生產區，走廊等）。請提供一份綜合的糾正措施和預防措施（CAPA）計劃，包括但不限于：
對清潔規程和現行做法中所有缺陷的整改;和說明如何防止所有表面（例如：墻壁，地板和生產臺面）出現可見殘留物的具體細節。
2）清潔驗證計劃的適當改進，特別強調納入藥品生產操作中認定的最差條件。這應包括但不僅限于，識別和評估：
毒性高的產品具有高藥效的產品清潔溶劑中溶解度低的產品具有難以清潔特性的產品最難清潔區域的擦拭位置清潔前的最長放置時間3）此外，請描述在引入新生產設備或新產品之前必須在變更管理系統中采取的步驟。
4）一份已更新的規程的總結，確保產品、工藝和設備清潔程序有適當的確認和驗證計劃。
5）企業對設施和設備進行日常，警戒性操作管理監督的整改計劃。
6）除其他外，CAPA計劃應確保及時發現設備/設施性能問題，有效執行維修，遵守適當的預防性維護計劃，及時對設備/設施基建進行技術升級，以及改進持續管理審查的系統。
解讀
這個發現項也是一個比較有意思的缺陷。這個公司共用生產線上有一些比較特殊的產品，是針對嬰兒和兒童的，大家應該也都了解，嬰兒和兒童在產品耐受及代謝方面都是和成年人有區別的。那么我們在制定清潔驗證策略的時候應該如何注意呢？
自EMA提出HBEL的概念后，行業內開始逐步的使用HBEL來計算清潔驗證的污染物殘留限度。ASTM 于2020年發布了HBEL的推導指南，里面列舉了不同的PoD計算HBEL的方法。當我們的共線產品中包含嬰兒和兒童用產品時，我們要額外注意我們選擇的HBEL是否包含了對兒童的毒理學數據，包括體重的計算，是否考慮了兒童的影響。那么同樣的，這個理念也可以反向應用，例如我們在計算HBEL的時候，一個最嚴格的HBEL是按照長期用藥計算的，但是如果我們共線的產品都是短期用藥或者一次性用藥，那么我們就可以不適用這個PoD計算出來的HBEL，而是可以選擇一個較為寬松的HBEL。
另外，該企業在回復的時候說明他們會更換生產區與相鄰走廊之間分隔的簾子，安裝門并設置負壓。在作者看來，這并不能解決上述FDA的質疑，ISPE基準指南7中列明了交叉污染的途徑包括混淆、機械傳播、空氣傳播以及殘留，作者認為該企業的做法只是在空氣傳播和機械傳播方面增加了保障，對于殘留方面企業并未提供足夠的保障能力。因此FDA也是要求該企業提供一個系統的評估，來確認其交叉污染保證能力。
03
案例三：
20191105 Mylan Laboratories Limited - Unit 8 印度 API
沒有清潔設備和器具以防止會改變原料藥質量的污染或物料殘留超出官方或其它既定質量標準。不能保證清潔方法足以清潔和防止非專用設備上生產的藥物的污染或殘留。FDA調查人員發現非專用的XX1102和XX1606被標識為清潔。但是，當用無絨布擦拭XX滑槽的內表面時，發現有XX污漬。企業隨后進行的檢測確定XX污漬是殘留的纈沙坦API。在回復中，企業將殘留沉積物的附著歸因于設備表面粗糙。此外，作為一個立即行動，XX的XX滑槽內表面（也觀察到XX污漬）被打磨并拋光成光滑的表面。企業還對清潔規程進行了更新。企業認為，基于對投訴和超標（OOS）調查的回顧，產品質量的影響微乎其微。企業還表示，所生產的所有纈沙坦批次和其他藥品都進行了“外來異物檢驗”，未報告有任何不合格情況。企業的回復不充分。交叉污染不能被認為是均勻分布的，僅檢驗不足以緩解觀察到的污染危害。在對此函的回復中，請提供：
1）一份針對清潔有效性的綜合獨立的回顧性評估，以評估交叉污染危害的范圍。請附上殘留物的成分，可能未經適當清潔的其它生產設備，以及交叉污染的產品是否已經放行分銷的評估。評估應識別清潔規程和做法的任何不足，并涵蓋用于生產多個產品的每臺生產設備。
2）作為風險評估的一個要素，請描述是否會對非專用設備上生產的所有API進行雜質檢測，例如由于交叉污染預防和清潔系統的缺陷導致的亞硝胺雜質。風險評估應支持企業對這一問題的回復。
3）清潔驗證計劃的適當改進，特別強調納入藥品生產操作中認定的最差條件。這應包括但不僅限于，識別和評估：
毒性高的藥物具有高藥效的藥物清潔溶劑中溶解度低的藥物具有難以清潔特性的藥物最難清潔區域的擦拭位置清潔前的最長放置時間4）此外，請描述在引入新生產設備或新產品之前必須在變更管理系統中采取的步驟。
5）一份已更新的SOP的總結，確保產品、工藝和設備清潔程序有適當的確認和驗證計劃。
企業對設施和設備進行日常，警戒性操作管理監督的CAPA計劃。除其他外，CAPA計劃應確保及時發現設備/設施性能問題，有效執行維修，遵守適當的預防性維護計劃，及時對設備/設施基建進行技術升級，以及改進持續管理審查的系統。
解讀
該缺陷是發給印度Mylan公司，Mylan公司當時是世界上第二大的仿制藥公司，是名副其實的big pharma企業。我們在該缺陷中也發現該公司反應速度還是很快的，在FDA提出質疑后，Mylan立即將設備表面打磨拋光，但是仍然沒有逃過FDA Warning Letter，我們來看一下在這個缺陷中有什么是需要我們學習的。
首先，這個缺陷也是清潔不徹底的缺陷，FDA發現已清潔的設備中有較多的污染物殘留，這個缺陷沒太多要說的。我們在這里要說的是Mylan的答復，作者在之前解讀缺陷的時候說過，我們回復483的時候，一定要優先評估發現項對產品質量和患者安全的影響，如果我們沒有辦法證明已經上市的藥品的質量是合格的話，那么召回和Warning Letter就是理所當然的了。在這個缺陷回復中，Mylan也試圖來證明這個發現項對產品質量的影響是低風險的，因此Mylan試圖通過“所生產的所有纈沙坦批次和其他藥品都進行了“外來異物檢驗”，未報告有任何不合格情況。”這樣的解釋來證明其產品并沒有交叉污染。但是FDA的回復也表明了其對這種做法的不認可，FDA認為污染物不會均勻的分布到產品中，因為無法通過檢測結果來證明沒有交叉污染（FDA在其1993年發布的《GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES》中也表述了這個觀點）。在這里FDA雖然沒有提出，但是我們也應該知道，除了不均勻之外，污染物的檢測方法也是制約Mylan的一個因素，如果共線產品較多，不同產品的分析方法和檢測波長等不同，都無法簡單的通過檢測來證明沒有出現交叉污染。
這里給大家提醒的是，雖然設備的清潔看似比較簡單，但是一旦出現清潔不徹底的情況，所帶來的影響和后續工作都是很大的，不是通過簡單的檢測或者評估就能完成的。因此，國內的各個企業還請吸取上述的教訓，將風險管控到發生之前，不要等到出了問題再來證明其影響，這就本末倒置了。
總結
本篇文章對前3個案例進行了解讀，作者在選擇案例的時候特意選擇了不同類型的案例，既有專用設備清潔驗證的話題，也有不同產品共線交叉污染的案例。大家可以從這些案例中了解到FDA審計官對清潔和清潔驗證的關注點，并針對的與自家企業進行對比，看看是否存在類似的缺陷，不斷完善自身的體系，才是我們揚帆出海的資本。下篇我們將繼續對后續的4個案例進行分享和解讀，讓我們“拭目以待”吧。
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以上就是關于pos機je未驗證,FDA Warning Letter中清潔及清潔驗證缺陷分享與解讀的知識，后面我們會繼續為大家整理關于pos機je未驗證的知識，希望能夠幫助到大家！
